Ausbremsen und antreiben
Phosphatasen, bestimmte Enzyme, waren zuletzt Stiefkinder der Wissenschaft. Was genau sie in Signalwegen tun, etwa wenn das Immunsystem auf Krebszellen trifft, will Prof. Dr. Maja Köhn im Exzellenzcluster CIBSS – Centre for Integrative Signalling Studies erforschen. Die Phosphatasen-Expertin baut biochemische Werkzeuge. Damit hofft sie, neue Ansätze für Therapien zu entdecken und das wissenschaftliche Schattendasein der Phosphatasen zu beenden
„Wir sind Werkzeugmacher“, erklärt Maja Köhn. Die Werkzeuge, die sie im Exzellenzcluster CIBSS herstellt, sind kleine Moleküle. Diese können, richtig eingesetzt, Enzyme und andere Proteine hemmen oder stimulieren – ausbremsen oder antreiben. Einige CIBSS-Wissenschaftlerinnen und -Wissenschaftler werden mit Köhns Werkzeugen arbeiten. Sie selbst interessiert sich für eine bestimmte Gruppe von Enzymen, die Phosphatasen. „Die sind faszinierend“, sagt die Molekularbiologin, die 2016 vom Freiburger Exzellenzcluster BIOSS rekrutiert wurde. Ihre Arbeitsgruppe erforscht im so genannten BIOSS-Signalhaus, welche Rolle die Phosphatasen in Signalwegen spielen – unter anderem wenn das Immunsystem auf Eindringlinge oder Krebszellen reagiert.
Aufwind für die Stiefkinder der Wissenschaft
Phosphatasen waren zuletzt Stiefkinder der Wissenschaft. „Die Forschung hat sie weitgehend fallen lassen“, sagt Köhn. Es schien, als brächte es wenig, Phosphatasen zu untersuchen – anders als bei den Kinasen, ihren Gegenspielern. Kinasen hängen Phosphatgruppen an andere Proteine an. Phosphatasen spalten diese Phosphate wieder ab. Das Gleichgewicht zwischen den zwei Gegenspielern ist ein wichtiges Steuerelement in vielen Signalwegen. Es garantiert beispielsweise, dass Gewebe und Organe im menschlichen Körper korrekt heranwachsen, Verletzungen heilen und das Immunsystem schädliche Bakterien und Viren abwehrt. Entsprechend kann ein Ungleichgewicht zwischen Kinasen und Phosphatasen ernste Folgen haben, etwa Entwicklungsstörungen, Immunschwäche oder Krebs.
„Bei den Kinasen gelang Forschenden in den 1990er Jahren der Durchbruch“, erzählt Köhn. Wissenschaftler entdeckten Stoffe, die spezifisch nur wenige Kinasen – unter den vielen im Körper – hemmen. Damit waren neue Mittel für eine Reihe an Erkrankungen gefunden. Heute setzt die Medizin die Hemmstoffe etwa bei Lungenkrebs, Brustkrebs, Melanomen oder Magen-Darm-Tumoren ein, ebenso bei Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoider Arthritis. Hier lösen Kinase-Hemmer im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten weniger Nebenwirkungen aus, weil sie so spezifisch arbeiten. „Es gibt über 30 Inhibitoren für Kinasen, aber fast keine für Phosphatasen“, sagt Köhn. Der Grund: Die Phosphatase-Hemmer, die Wissenschaftler in den 1990ern testeten, waren zu unspezifisch. Sie verursachten sehr viele Nebenwirkungen. Die Mehrheit der Fachwelt wandte sich von diesen Enzymen ab.
[Translate to Deutsch:] Cancer suppresses immune cells to evade destruction
[Translate to Deutsch:] “Today we have new methods and new approaches for research,” Köhn says. “Especially with phosphatases, this gives us a lot of potential to exploit.” She mentions an example on which she has worked – the phosphatase PRL-3: “In healthy epithelium, such as in the gut, you simply don’t find any PRL-3.” But this is not the case if the tissue is degenerated, as is the case in cancer. “The more advanced the cancer or the metastases are, the more PRL-3 we find. The phosphatase disrupts the order in the epithelium tissue.” A lack of order in a tissue means chaotic, uncontrolled growth – and usually cancer. Köhn and her group have elucidated PRL-3’s biochemistry and have developed an inhibitor for the phosphatase. “Under its influence, order in the tissue is restored,” she says.
Now Köhn intends to explore new terrain. “We want to understand the role of phosphatases in immune receptor signalling pathways,” she says. She gives another example: Tumor cells can express a specific molecule on their surface – in other words, they can present a bound signalling protein. This molecule binds to T cells, a kind of immune cell. When this happens, a signalling pathway is engaged in the T cells that prevents them from attacking the tumor. “Phosphatases play a big role in this process. We want to explore these signalling pathways in detail and find out what exactly the phosphatases are doing.” In order to reach this goal, she is building molecular tools. With the right inhibitors Köhn would be able to control the signal pathways very precisely in space and time. She could influence in which part of the signalling pathway one or more given phosphatases are active, and control the degree of their activity.
[Translate to Deutsch:] Perfect bonds should lead to new therapies
[Translate to Deutsch:] “We know the structure of the enzymes fairly precisely and we know what they look like three-dimensionally,” Köhn explains. “That tells us a lot about their properties.” Using a computer model, she can see how a phosphatase bonds its natural partner, the target protein from which it chops off a phosphate. “Sometimes there are gaps in the bonding – weak points,” says Köhn. Then her team members can use synthetic chemistry to make molecules which fit better and bind more tightly. Experiments in the test tube and in cell culture then show whether the molecule bonds strongly enough. Can it block the docking site on the phosphatase, thereby inhibiting the enzyme?
Alternatively, the working group can carry out mutation studies. They create many variations of a phosphatase bonding partner and test each one to see how strongly it binds. “Then we cut out the docking site from the best bonding partner and build it into a new molecule,” says Köhn. If that works as planned, the docking point can be blocked and the corresponding phosphatase will be inhibited. “In the long run I hope that one of our molecules will spur the development of new bioactive molecules.” After all, why shouldn’t it be possible to do with phosphatases what has long been done with kinases? Some of the molecules are set to be tested in preclinical animal models within the Cluster of Excellence. “I hope they will work against cancer,” says Köhn. That would be the first step on the road to new treatments.
Two scientific disciplines, one career
Reaching this milestone will mean a lot of hard work for Köhn’s twelve-person working group. “Half are working in molecular and cell biology, the other half more in synthetic chemistry,” says the group leader. Her career also unites two disciplines. She started out studying chemistry in Kiel and completed her doctorate in Organic Chemistry. Via Harvard, Köhn arrived at the European Molecular Biology Laboratory EMBL in Heidelberg: “That’s where I became a biologist.” Since 2016 she has been conducting research in Freiburg. And Maja Köhn has set a clear goal for her career: “I would hope phosphatases will be established as target proteins for new therapeutic agents.”