Forschern des Exzellenzclusters BIOSS gelingt grosser Wurf
Das anerkannte Wissenschaftsjournal Science Signaling wählt Publikation zu den „Signaling Breakthroughs of the Year 2010“
Den wichtigen Signalgeber Syk als eine dualspezifische Kinase zu definieren, die selbsttätig den Signalausstoß des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) reguliert, markiert ein Novum in der Signalforschung. |
Eine Publikation von Dr. Simona Infantino, Dr. Beate Heizmann und Prof. Michael Reth von der Universität Freiburg und dem Max-Planck-Institut für Immunbiologie & Epigenetik im Wissenschaftsmagazin PNAS wurde von ‚Science Signaling‘, einem der renommierten Science-Journale, zu den ‚Signaling Breakthroughs‘ des vergangenen Jahres gewählt. Im Zentrum der Arbeit steht die Funktion des von Molekularbiologen zurzeit intensiv untersuchten Schlüsselenzyms Syk. Das Gen für Syk ist eines der am häufigsten mutierten Gene in menschlichen Tumorzellen. Einen Teil des Rätsels, das Syk der Forschung aufgab, konnten die drei Wissenschaftler nun lösen: sie kamen der Doppelrolle des Enzyms auf die Spur.
Denn während Syk in einigen Tumoren eine Tumor-Promotorrolle zu spielen scheint, wirkt es in anderen eher als Tumorsuppressor. Es ist möglich, dass diese unterschiedlichen Funktionsweisen mit der dualen Aktivität dieser Kinase zusammen hängen, die von den BIOSS Forscherinnen und dem BIOSS-Sprecher entdeckt wurde. Syk gehört zur Familie der Tyrosin-Kinasen und ist ein besonders wichtiger Signalgeber in Zellen unseres Immunsystems. Syk als eine dualspezifische Kinase zu definieren, die selbsttätig den Signalausstoß des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR) reguliert, markiert ein Novum in der Signalforschung.
Ausgangspunkt der Arbeit des Freiburger Forschungsteams war die Beobachtung, dass während der B-Zell-Aktivierung nicht nur Tyrosin- sondern auch Serinreste an den Enden des BCR phosphoryliert werden. Dabei fördert die Tyrosin-Phosphorylierung die B-Zell-Aktivierung, während die Serin-Phosphorylierung sie eher zu hemmen scheint. Diese Entdeckung läutete eine zehnjährige intensive Suche nach der Kinase ein, die die Serin-Phosphorylierung vermittelt. Dabei gleicht der Versuch, zu einem phosphorylierten Protein die entsprechende Kinase in einer Zelle zu finden, der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen.
Um das Problem anzugehen, verwendeten Heizmann et al. einen Ansatz der Synthetischen Biologie. Sie setzten für ihre Suche eine von BIOSS entwickelte Methode ein: den Wiederaufbau des BCR eines Säugers und seiner signalgebenden Elemente in einer Zelle der Fruchtfliege Drosophila. Die Koexpression des BCR mit vielen verschiedenen Serin/Threonin-Kinasen führte zu keinerlei BCR-Phosphorylierung, während ein Kontrollexperiment mit der Protein-Tyrosin-Kinase Syk nicht nur eine Tyrosin- sondern auch eine Serin-Phosphorylierung aufwies. "Viele unserer Kollegen blieben bei diesem überraschenden Ergebnis sehr skeptisch. Daher brauchten wir einige Zeit und viele Kontrollen, bis wir uns selbst und unsere Gutachter davon überzeugt hatten, dass Syk in der Tat eine dualspezifische Kinase ist, die selbsttätig den Signalausstoß des B-Zell-Antigenrezeptors reguliert", erklärt Beate Heizmann. Inzwischen ist akzeptiert, dass Syk während der B-Zell-Aktivierung die Signalgebung im BCR erst über Tyrosin-Phosphorylierung fördert, sie dann aber über Serin-Phosphorylierung hemmt. Wie jedoch die Kinase von der einen zur anderen Aktivität wechselt, ist noch nicht verstanden. Doch schon der neue Wissensstand könnte erhebliche Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung menschlicher Tumorerkrankungen haben.
Die in PNAS veröffentlichte Publikation wurde nur durch die enge Kooperation der beiden beteiligten Wissenschaftlerinnen möglich. Die zuverlässige Zusammenarbeit mit Beate Heizmann erlaubte es Simona Infantino, ihre Rolle als Schwangere und dann Mutter mit der fordernden Forschungsarbeit im Labor zu verbinden.
Publikation in PNAS:
“Syk is a dual-specificity kinase that self-regulates the signal output from the B-cell antigen receptor”, Beate Heizmann, Michael Reth, Simona Infantino
PNAS, 26 October 2010 Vol. 107, no. 43, p. 18563-18568. DOI: 10.1073/pnas.1009048107
Science Signaling:
2010: Signaling Breakthroughs of the Year
Sci. Signal., 4 January 2011. Vol. 4, Issue 154, p. eg1. DOI: 10.1126/scisignal.2001770